Взятие Казани стало следствием постепенного усиления Московского княжества, сумевшего консолидировать русские земли и не желавшего мириться с присутствием неспокойного соседа на своих южных границах, к тому же лояльного Османской империи. Борьба с Казанским ханством началась уже в 60-х годах XV века, но имела переменный успех. Обе стороны в этой борьбе объективно преследовали свои цели. Каждая смена династии в ханстве сопровождалась разорительными нападениями казанцев на русские земли. Так, в 1521, после перехода власти в ханстве от золотоордынской к крымской династии, крымцы и казанцы совершили опустошительный набег на Российское государство, дойдя до самой Москвы. Кроме того, усиление Османской империи в Северном Причерноморье и на Кавказе способствовало ослаблению фактически вассальной зависимости Казанского ханства от Москвы, что было чревато новым витком османской экспансии в Европу. Помимо этого, русские пленные, захваченные во время татарских набегов, продолжали продаваться татарами как сакалиба (славянские рабы) в рабство в Крым, Восточные страны и Средиземноморье.

К войне с Казанью молодого царя подталкивали и экономические причины, в первую очередь стремление беспрепятственно осуществлять торговлю по всему пространству волжского пути.

Русско-татарские отношения резко обострились в первой половине XVI века в связи со сменой династии в Казани. В 1534—1545 гг. казанцы ежегодно совершали опустошительные набеги на восточные и северо-восточные владения Русского царства. Тем не менее, в Казани имела большое влияние так называемая русская партия, формировавшаяся из представителей мордвы и других народов.