Мезень была основана в XVI веке на месте Окладниковой (Большой) слободы (Сокольня Нова) и Кузнецовой (Малой) слободы Мезенского уезда. Первым поселился тут новгородский боярин Окладников с сыновьями, первое упоминание о поселении относится к 1545 году.

С 1708 года по 1780 год — в составе Архангелогородской губернии.

Преобразована в город указом Екатерины II от 25 января по ст. стилю 1780 года (в составе Архангельской области Вологодского наместничества. С 1784 года Мезень находилась в составе Архангельском наместничестве, с 1796 года по 1929 год — в составе Архангельской губернии.

В XVIII—XIX веках Мезень сохраняла старинный бытовой уклад: вдоль реки тянулась одна длинная улица с деревенскими избами по обеим сторонам, с двумя бревенчатыми церквями и множеством ветряных мельниц на окраине.