В 1480-х годах португальцы пытались обогнуть Африку, Колумб и его спутники предприняли дальнейшее путешествие, главным образом вдоль берегов Центральной Америки. Колумб все еще полагал, что находится в Азии, недалеко от р.Ганг. Индейцы гуаями, жившие на территории современной Панамы, торговали золотом с экспедицией Колумба, но яростно противодействовали попыткам европейцев основать поселение. В апреле 1503 гуаями заставили европейцев покинуть их земли. Во время отступления один корабль затонул, а три оставшихся с трудом держались на плаву. Колумб бросил в море еще одно судно, а затем отправился на Ямайку. Он возвратился в Испанию 7 ноября 1504.